明朝后期，随着大航海时代的到来。欧洲的各个国家可是频繁得到进行海外贸易并在外设立殖民地。在大航海时代的开端葡萄牙也可以说是当中的领头羊。

早在中世纪的晚期，葡萄牙因为内部资源不足和贸易路线的原因开始向大海进攻。这同时也是葡萄牙人推进地理大发现事业的一个原因。不仅在伊比利亚半岛以外也寻找适宜粮食生产的地方。还在发现马德拉群岛以后，开始在那里种植小麦。

除了粮食以外，在他们还觊觎东方的丝绸和所谓的“印度稻米”。在他们到达巴西以后，这荒无人烟的岛屿变得有生机，并且它成为了葡萄牙在大西洋上的一个中转站和补给站，给在印度航行人提供物资。

在葡萄牙人越过印度洋的贸易路上需要一个中转的港口。随后多次想在中国东南沿海寻找落脚点。年第一批葡萄牙人以朝贡之名强行占领广东沿海屯门岛，并在岛上建立房屋。同时又派使者访问中国，与中国进行贸易。因为明政府实行的海禁政策，拒绝了葡萄牙人的贸易请求，他们随后在1强占屯门岛后开始·公然搬运武器。但是当时的正德皇帝对葡萄牙人并不反感，所以没有批准。

但是葡萄牙人愈演愈烈，盖房建栅，配以火药枪炮，俨然成一堡垒，又掠夺往来商船，甚至掠夺当地儿童贩卖到海外为奴。如《名山藏》记载葡人“盘留不去，劫夺行旅，掠食小儿，广人苦之”。嘉靖初年的给事中王希文在上疏中也称：“正德间，佛郎机匿名混进，突至省城，擅违则例，不服抽分，烹食婴儿，掳掠男妇，设棚自固，火铳横行，犬羊之势莫当，虎狼之心叵测”。“烹食婴儿”之说纯属荒诞不经谣言，“掳掠男妇”则确实有之。

年，一名叫托梅·皮莱资的人向北出发，希望能得到正德帝的接见。但是在年4月19日，明武宗驾崩后，中葡关系立刻恶化，皮莱资随即被俘。一开始明朝政府与葡萄牙的战争一失败告终。之后，在与葡萄牙中的中国海盗手中用重金获得了制作先进武器的方法。后又依靠兵力和本土作战优势改速决战为持久战。之后，经采取火船焚攻和潜水凿葡船船底，并以仿制火铳还击。葡萄牙最后以惨败告终。

第二年，葡萄牙人别都卢率海舰5艘，部属1,余人入侵广东新会县西草湾。明备倭指挥柯荣、百户王应恩等率军反击，擒其首领别都卢、疏世利等42人，斩首35级，缴获葡船2艘，均按海贼罪处死。在西草湾之役，明军大获全胜。

在麦罗·哥丁霍率领下援助屯门的武装船队，在寇犯中国前已经恃其巨铳利兵，劫掠满剌加诸国，横行海外，至率其属疏世利等千余人，驾舟五艘，破巴西国，遂寇新会县西草湾。在他到达满剌加的时候，得知屯门船队与中国关系恶化，仍打算冒险。哥并告诉部下力避冲突行为，于入港投锚后，急上岸求见广东地方长官，请求许其和平贸易。广东地方长官置之不理，不得已，由屯门港退出，然已遭中国舰队之追击。

因为在经历了屯门之战后，已经下令不准中国人与葡萄牙人接触。并且一旦遇上悬挂葡萄牙旗帜的船只，就将其击毁。因明朝水师求战的坚定意志和哥丁霍在是否开战上犹豫不决，人明军一开始就占了上风，经过反复较量，葡萄牙接受失败。

年，开始有葡萄牙人在澳门居住。虽然在年开始葡萄牙人在明朝下求得澳门的居住权，但是依旧由广东省直接管辖。直至年葡萄牙政府与清朝政府签订了《中葡会议草约》后才正式通过外交文书的手续占领澳门。

明朝政府曾经与在澳门的葡萄牙军队有过数次合作，叁门之战中协助过明朝抵抗倭寇。·并且在年之后，葡萄牙和明朝海军还抵抗了来自荷兰的入侵者。虽然在明朝快灭亡是想过要发兵援助，但是清军抵达后，在澳门的葡萄牙人还是马上向清朝“呈文投诚”，表示“甘为天朝忠順子民”，“感慕皇上德威，寄居弹丸一隅。”

明朝不能保护澳门的原因太多了，首先葡萄牙与明朝在澳门的贸易中获得了许多利益，其次葡萄牙方面一直在拉拢以广东海道副使汪柏为首的沿海官吏。第三葡萄牙与后面的荷兰侵入者和本土的东亚海盗来说恐怕要友好，正义的多。加之葡萄牙见风使舵与殖民地的中国的了解，在澳门更是如鱼得水。